O+Y与双艾组合纷纷登陆《柳叶刀》丨双免和靶免组合的巅峰较量_治疗_研究_一线

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

【晚期肝癌一线系统治疗格局嬗变】

以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案，深刻重塑了高度异质性且靶向/化疗不敏感肝细胞癌（HCC）的治疗格局。IMbrave150研究开辟了免疫联合抗血管一线系统治疗的新篇章，HIMALAYA与CheckMate9DW两项全球III期研究的成功，开创了双免疫联合治疗的新思路。近日，施贵宝的O+Y组合肝癌一线适应症在华获批上市且同步更新在《柳叶刀》主刊；恒瑞的双艾组合登录《柳叶刀》主刊，却2次被FDA拒之门外。两者的肝癌一线患者试验组mOS都超过了23个月，逼近2年，是非头对头全球III期晚期肝癌一线研究中的翘楚，本文就双免组合及靶免组合的差异性进行梳理，以飨读者。

2025 阅读指南

1、O+Y丨施贵宝丨CheckMate9DW

展开剩余93%

2、双艾组合丨恒瑞丨CARES-310

3、肝癌幻灯展示

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

VIEW 看点

O+Y丨uHCC一线丨CheckMate9DW

近日，百时美施贵宝宣布，纳武利尤单抗（Opdivo）联合伊匹木单抗（Yervoy）用于不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）成人患者的一线治疗的适应症获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

适应症的批准是基于全球、开放标签、3期CheckMate -9DW研究（NCT04039607）的数据。该研究纳入了未接受过系统治疗且根据RECIST 1.1标准至少有一个可测量病灶的不可切除HCC患者。患者需具有Child-Pugh评分5或6分，以及ECOG体能状态评分为0或1，且无主门静脉侵犯。近日，CheckMate -9DW研究登陆《柳叶刀》主刊。

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

参与者按1:1比例随机分配接受每3周一次、最多4个周期的静脉注射纳武利尤单抗1 mg/kg联合静脉注射伊匹木单抗3 mg/kg，随后每4周接受480 mg纳武利尤单抗治疗；或由研究者选择的仑伐替尼（Lenvima）每日一次8 mg或12 mg，或索拉非尼（Nexavar）每日两次400 mg。治疗持续至疾病进展、不可耐受的毒性、患者撤销同意或达到最大治疗时间。患者按病因（乙型肝炎病毒与丙型肝炎病毒与未感染）、微血管侵犯/肝外扩散（有与无）和甲胎蛋白水平（<400 ng/mL与≥400 ng/mL）进行分层。最终，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（n = 335）的中位总生存期（OS）为23.7个月（95% CI，18.8-29.4），而仑伐替尼或索拉非尼组（n = 333）为20.6个月（95% CI，17.5-22.5；HR，0.79；95% CI，0.65-0.96；P = 0.018）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的24个月和36个月OS率分别为49%和38%，而对照组分别为39%和24%。

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

2025 年 2 月 20 日， ESMO在《肿瘤学年鉴》上发布了 Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up，对于不适合局部治疗或局部治疗后出现进展的中期（BCLC B 期）患者以及肝功能良好的晚期（BCLC C 期）患者，建议进行全身治疗。基于CheckMate -9DW研究，O+Y已经被推荐为uHCC一线治疗新选择。

双艾组合丨恒瑞丨CARES-310

同样在晚期HCC一线人群中，mOS超过23个月的是恒瑞的双艾组合。基于国际多中心Ⅲ期研究CARES-310的中位总生存期（mOS）达23.8个月，死亡风险降低36%，临床效果优异，并登录顶级医学期刊《Lancet》，临床数据优于美国现有标准疗法（如罗氏Tecentriq+Avastin的19.2个月中位OS）。

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

但尽管疗效惊艳，但2025年3月20日，恒瑞医药的“双艾”组合（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）再次收到FDA的完整回复函（CRL），这是该疗法自2024年5月后第二次冲击FDA失败。

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

这一次被拒，FDA尚未透露具体原因。早前2024年5月因生产合规缺陷（如数据完整性不足、中美原料混淆风险）及临床试验监测计划未完成首次遭拒。具体问题包括：

1. 微生物污染控制不严：苏州工厂的微生物监测数据波动超出预期，可能影响药品稳定性；

2. 检查流程不一致：部分生产环节的记录与实际操作存在偏差，暴露数据完整性缺陷；

3. 自动化设备漏洞：灌装、质检等关键工序的自动化系统未能通过压力测试。

尽管恒瑞在2025年1月通过FDA复查确认整改完成，但FDA仍认为“3项新改进要求未充分解决”。这一矛盾凸显中国药企在动态生产数据追溯、国际GMP标准适配等环节的短板。

目前Elevar计划2025年9月向欧洲药品管理局（EMA）提交相同适应症的上市申请，而该组合已于2023年在中国获批。这一反复受阻的审批进程，凸显了恒瑞在国际化进程中面临的生产合规挑战与肝癌一线治疗市场竞争的激烈性。

靶免组合 Vs 双免组合

肝细胞癌（HCC）目前被批准作为一线治疗药物的包括：索拉非尼、仑伐替尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合曲美木单抗。被批准作为二线治疗药物的有：瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫西尤单抗。美国肝病研究协会（AASLD）、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期以及日本肝病学会的指南推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和度伐利尤单抗联合曲美木单抗同样作为一线治疗的首选方案。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的CheckMate 9DW研究结果在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上被报道，作为新的一线免疫疗法组合。

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效总结在表1中，其mOS为23.7个月，这种联合免疫疗法至今为止具有最长的OS，并且优于对照组。与对照组（仑伐替尼85%，索拉非尼15%）相比，风险比（HR）为0.79。HIMALAYA试验和IMbrave150试验的OS HR不能与CheckMate 9DW相比较，因为这两个试验中索拉非尼是对照组。mPFS为9.1个月，这是异常长的。无进展生存期的HR为0.87。ORR为36%（包括7%的完全反应率），这一比例异常高，高于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的30%和度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗的20.1%（表1）。值得注意的是，疾病进展（PD）率为20%，是度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗（40%）的一半，尽管都是免疫-免疫（IO-IO）联合方案。反应时间（TTR）快速，为2.2个月。这个TTR与度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗相当。这种快速的TTR是抗CTLA-4抗体的独特特征。反应持续时间（DOR）为30.4个月，比度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗（22.3个月）长得多，是当前可用的联合免疫疗法中最长的。顺便说一下，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的DOR为18.1个月。然而，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的人群与其他试验人群有所不同，因为它包括27%的BCLC-B HCCs，这略高于HIMALAYA和IMbrave150试验（表1）。

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

在Kaplan-Meier（KM）曲线中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的OS在12个月时略低于对照组，从那里开始转变为一个长尾效应。原因很明确：图1a、b显示了各种3期试验对照组的计算机模拟KM曲线。模拟的KM曲线几乎与LEAP-002的仑伐替尼臂和CheckMate 9DW的对照组（仑伐替尼85%/索拉非尼15%）重叠。同样，CheckMate 459中的索拉非尼臂、IMbrave150非Vp4组中的索拉非尼臂、HIMALAYA试验中的索拉非尼臂（4年更新的OS数据）也显示出几乎重叠的曲线（图1a）。这一事实清楚地表明，对照组中仑伐替尼的KM曲线优于索拉非尼，索拉非尼的OS较低（图1a）。基本上不推荐跨试验比较。然而，由于几个试验的对照组显示出几乎相同的OS曲线，因此仅供参考，观察试验组可能是有启发性的。试验组显示，具有抗VEGF效应的药物，如仑伐替尼联合帕博利珠单抗和阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，在第一年显示出更好的OS曲线；纳武利尤单抗单药治疗、度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在大约12个月内，特别是前6个月，与具有抗VEGF效应的药物相比，显示出略微较差的OS曲线（图1b）。

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

从这一点可以推断，具有抗VEGF活性的联合免疫疗法明显比IO单药治疗或IO+IO联合免疫疗法更早地预防了治疗初期的早期患者死亡。这表明，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗治疗中，最好比影像学PD（疾病进展）更早地使用肿瘤标志物如AFP（甲胎蛋白）和PIVKA-II（异常凝血酶原）来检测非应答者，并在生物标志物非应答者中比影像学PD更早地启动含有抗VEGF的方案（基于生物标志物的应答者选择）。从上述内容可以得出结论，与仑伐替尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在第一年左右有略微较差的OS，这是IO+IO联合免疫疗法和IO单药治疗的共同特征（图1b）。实际上，在LEAP-002研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的模拟KM曲线在前12个月与仑伐替尼臂完全重叠。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中，有45%的患者接受了后续治疗，而在仑伐替尼（85%）/索拉非尼（15%）组中，有65%的患者接受了后续治疗。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中，有13%的患者接受了免疫治疗，而在仑伐替尼/索拉非尼组中，有35%的患者接受了免疫治疗。

安全性结果

在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者中，有18%因治疗相关的不良事件导致停药，相比之下，度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗为8.2%（表1）；在332名患者中有12名（4%）发生了治疗相关的死亡，这略高于度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗或阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的2.3%（表1）。3/4级不良事件包括腹泻、瘙痒和肝功能障碍。此外，29%的患者因免疫相关不良事件（irAE）接受了高剂量类固醇治疗，这也略高于其他联合免疫疗法，包括肝炎12%，腹泻和结肠炎8%，皮疹3%，蛋白尿3%。对于伊匹木单抗，与其他器官癌症一样，应特别小心irAE导致的肝损伤。FACT-HEP总评分，作为生活质量的衡量标准，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中也趋于不下降。HRQOL在仑伐替尼/索拉非尼组中在29周后显示出临床意义的下降，但在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中则没有。

肝癌幻灯展示

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

肝癌如何诊断？如何分期？各分期肝癌如何治疗？

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

【会员福利】

随着运营内容的日渐丰富，Biotech前瞻公众号已然制备了肿瘤基础类、研究进展类、研究设计小课堂及行业研究类幻灯。

此外，ASCO和ESMO为代表的国际大会会后简版幻灯材料也会在会后一周左右时间发给会员。都为可编辑无水印资料。

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

发布于：山东省